Léčba druhé linie

Všechny imunomodulační preparáty mají především protizánětlivý účinek. Jejich schopnost ovlivnit přirozený průběh nemoci se tedy týká pouze počátečních stadií choroby. V době přechodu nemoci do fáze sekundární progrese ztrácejí tyto léky svou účinnost. 

Na injekční léky první linie dlouhodobě dobře reaguje asi jen 30 % pacientů, u asi 40 % pacientů vykazuje sice určitý efekt, ale ne plnou stabilizaci stavu, a asi 30 % pacientů nemá efekt žádný nebo jen přechodný. U nemocných bez dostatečného efektu je proto třeba léčbu včas eskalovat, protože neúčinná léčba vede ke stejnému poškození centrální nervové soustavy (CNS), jakoby pacient nebyl léčen vůbec.

Eskalační léčba přináší většinou vyšší účinnost, je však třeba intenzivněji monitorovat nežádoucí účinky, kterých má tato léčba obecně více.


  1. Fingolimod
  2. Natalizumab
  3. Alemtuzumab

Fingolimod

Fingolimod je orální lék (tableta s obsahem 0,5 mg jednou denně), který zadržuje lymfocyty v uzlinách, takže se snižuje jejich počet v krevním oběhu a je omezena možnost jejich vstupu do CNS. Mechanismus účinku je unikátní. Kromě protizánětlivého účinku fingolimod chrání mozkové buňky před poškozením a odumíráním a zpomaluje atrofii nervové tkáně. V klinických studiích dosáhl efekt fingolimodu oproti placebu 54% snížení počtu relapsů.

Nežádoucí účinky fingolimodu

Vliv na převodní srdeční systém se projevuje jako zpomalení srdeční činnosti, ke které dochází v prvních hodinách po aplikaci první dávky. Mohou se vyskytnout i poruchy srdečního rytmu, tzv. atrioventrikulární bloky. Kontraindikací jsou samozřejmě stavy vyžadující antiarytmika, tito pacienti nejsou vhodnými kandidáty pro léčbu fingolimodem. Fingolimod může i lehce zvýšit krevní tlak.

V klinických studiích se ojediněle vyskytl makulární edém (poškození cév v oku), proto je nutné před zahájením léčby a po 3 – 4 měsících vyšetřit oční pozadí a vyloučit tuto komplikaci. Laboratorně se monitoruje krevní obraz. Dále může dojít ke zvýšenému výskytu infekcí, především dolních cest dýchacích a infekcí herpetických. Před zahájením léčby se vyšetřují protilátky proti viru planých neštovic (herpes zoster viru). Pokud je pacient nemá, je nutno ho opatrně očkovat a odložit zahájení léčby. Je třeba, aby nemocný hlásil všechny infekce při každé kontrole.

Léčba je velmi dobře snášena, pacienta je však nutno vést k zodpovědnosti za dodržování monitorovacího režimu. Tím se lze komplikacím léčby vyhnout.


Natalizumab

Natalizumab je první monoklonální protilátka (je produkována klonem buněk pocházejících z jedné plazmatické buňky) zavedená do léčby v neurologii. Efekt v klinických studiích dosáhl snížení počtu relapsů oproti placebu o 68 %, v klinické praxi se efekt pohybuje mezi 80 až 90 %. Jestliže je zánět takto intenzivně potlačen, lze samozřejmě očekávat i oddálení invalidity. Bohužel je léčba často v našich podmínkách zahajována pozdě, až když je významná invalidita již přítomna. Asi 20 % pacientů se však během roku podávání natalizumabu může i zlepšit. Klinické studie s natalizumabem umožnily poprvé v neurologii vytvořit koncept tzv. „dlouhodobé remise“ (disease-free concept), kdy část pacientů dosáhne stabilizace neurologického nálezu, je bez relapsů a nemá žádné nové léze na magnetické rezonanci. To je dnes cíl všech nově zkoušených léků. Podává se 300 mg v infuzi jednou měsíčně.

Nežádoucí účinky natalizumabu

Natalizumab je velmi dobře snášen, ojediněle se vyskytují alergické reakce (častěji po přerušení a znovuzavedení léčby), protilátky proti natalizumabu blokující efekt se tvoří asi u 6 % pacientů.

PML

Lékem druhé volby zůstává natalizumab kvůli možnému výskytu vzácné virové infekce – progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Jejím původcem je mutovaný JC virus a jeho průnik do centrální nervové soustavy. PML byla infekce, na kterou v minulosti umírala část pacientů s AIDS, pacientů s maligními onemocněními a po transplantacích. U roztroušené sklerózy je úmrtnost pouze 24 %, většinou při přežití dochází k těžkému neurologickému postižení (vyjma pacientů odhalených v začátku nemoci ještě bez klinických příznaků).

Riziko výskytu PML je tedy do jisté míry dobře odhadnutelné a musí se s nemocným pečlivě prodiskutovat. Před léčbou, v jejím průběhu a zejména po dvou letech terapie je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika pokračující léčby. Všichni pacienti léčeni natalizumabem jsou velmi podrobně sledováni, aby se odhalily včas známky klinické infekce (poruchy kognitivních funkcí, zraku, hybnosti, citlivosti, epileptické záchvaty, mozečkové poruchy). Po dvou letech léčby je nutné, aby pacient podepsal znovu informovaný souhlas, že na léčbě z vlastního rozhodnutí trvá. V opačném případě je třeba léčbu změnit, což při úžasné efektivitě natalizumabu není tak jednoduché (hrozí znovuvzplanutí nemoci, tzv. „rebound fenomén“).


Alemtuzumab

Další protilátkou pro léčbu roztroušené sklerózy je alemtuzumab, protilátka proti znaku CD52 na imunitních buňkách. Použití u RS je odvozeno z mnohaletých zkušeností s alemtuzumabem v léčbě krevních malignit (zhoubných nádorů), kde se však používají vyšší dávky a kombinace s cytostatiky. V současné době je tento lék určen pro eskalační léčbu.

Výhodou alemtuzumabu je schéma jeho podávání: První rok 5 infuzí během 5 dnů po 12 mg, další rok 3 infuze během 3 dnů po 12 mg a další přeléčení jen v případě aktivity nemoci. Ukazuje, že remise po dvou cyklech léčby může být několikaletá a nemocný nemusí být několik let léčen ničím.

Nežádoucí účinky alemtuzumabu

Časným důsledkem léčby alemtuzumabem je rychlý pokles počtu některých imunitních buněk. Přirozená imunita je však kompletně zachována. Alemtuzumab může přepnutím imunitního systému vést k nastartování jiné autoimunitní choroby, převážně štítné žlázy (asi 30 % pacientů během 3 let od začátku léčby), dále k poklesu krevních destiček s nebezpečím krvácení (idiopatická trombocytopenická purpura, ITP), ojediněle k autoimunitnímu onemocnění ledvin. Porucha funkce štítné žlázy je u většiny pacientů přechodná.

V období kolem infuzí je pacient ohrožen vyšším počtem infekcí. Během klinických studií byl do léčebného režimu zařazen acyklovir jako prevence herpetických infekcí (400 mg denně vždy v době infuzí a 28 dní po nich). Je třeba, aby pacient s infekcí kontaktoval RS centrum, kde byl alemtuzumab podán.

Po 4 měsících od aplikace alemtuzumabu lze otěhotnět, nezpůsobuje vznik vrozených vývojových vad a defektů.